Teknolojinin yanı sıra, glikozitlerin sentezi, doğada çok yaygın bir reaksiyon olması nedeniyle bilimin her zaman ilgi odağı olmuştur. Schmidt, Toshima ve Tatsuta'nın son makaleleri ve bunlara atıfta bulunulan birçok kaynak, çok çeşitli sentetik potansiyeller hakkında yorumlarda bulunmuştur.
Glikozitlerin sentezinde, çok şekerli bileşenler alkoller, karbonhidratlar veya proteinler gibi nükleofillerle birleştirilir. Bir karbonhidratın hidroksil gruplarından biriyle seçici bir reaksiyon gerekiyorsa, diğer tüm işlevlerin ilk adımda korunması gerekir. Prensip olarak, seçicilikleri nedeniyle enzimatik veya mikrobiyal süreçler, glikozitlerden seçici olarak belirli bölgelerde koruma sağlamak için karmaşık kimyasal koruma ve koruma kaldırma adımlarının yerini alabilir. Ancak, alkil glikozitlerin uzun geçmişi nedeniyle, glikozit sentezinde enzimlerin kullanımı yaygın olarak incelenmemiş ve uygulanmamıştır.
Uygun enzim sistemlerinin kapasitesi ve yüksek üretim maliyetleri nedeniyle alkil poliglikozitlerin enzimatik sentezi henüz endüstriyel düzeye yükseltilmeye hazır değildir ve kimyasal yöntemler tercih edilmektedir.
1870 yılında, MAcolley, dekstrozun (glikoz) asetil klorür ile reaksiyonu sonucu “asetoklorhidroz”un (1, şekil 2) sentezlendiğini bildirmiş ve bu da glikozit sentez yollarının tarihine yol açmıştır.

Tetra-0-asetil-glukopiranosil halojenürlerin (asetohaloglukozlar) daha sonra saf alkil glikozitlerin stereoselektif sentezi için yararlı ara ürünler olduğu keşfedildi. 1879'da Arthur Michael, Colley ara ürünlerinden ve fenolatlardan kesin, kristalleştirilebilir aril glikozitler hazırlamayı başardı. (Aro-, Şekil 2).
1901 yılında, Michael'ın geniş bir karbonhidrat ve hidroksilik aglikon yelpazesine sentezlemesi, W. Koenigs ve E. Knorr'un geliştirilmiş stereoselektif glikozidasyon prosesini tanıtmasıyla gerçekleşti (Şekil 3). Reaksiyon, anomerik karbonda bir SN2 ikamesi içerir ve konfigürasyonun ters çevrilmesiyle stereoselektif olarak ilerler; örneğin, aseobromoglukoz ara ürünü 3'ün β-anomerinden α-glukozit 4 üretilir. Koenigs-Knorr sentezi, gümüş veya cıva promotorlarının varlığında gerçekleşir.

1893'te Emil Fischer, alkil glikozitlerin sentezine kökten farklı bir yaklaşım önerdi. Bu süreç günümüzde "Fischer glikozidasyonu" olarak bilinir ve glikozların alkollerle asit katalizli bir reaksiyonunu içerir. Bununla birlikte, herhangi bir tarihsel anlatım, A. Gautier'in 1874'te dekstrozu hidroklorik asit varlığında susuz etanolle dönüştürmeye yönelik ilk bildirilen girişimini de içermelidir. Yanıltıcı bir element analizi nedeniyle Gautier, bir "diglikoz" elde ettiğine inandı. Fischer daha sonra Gautier'in "diglikoz"unun aslında esas olarak etil glikozit olduğunu gösterdi (Şekil 4).

Fischer, önerilen tarihsel furanosidik formülden de görülebileceği gibi, etil glukozidin yapısını doğru bir şekilde tanımlamıştır. Aslında, Fischer glikozidasyon ürünleri karmaşıktır ve çoğunlukla α/β-anomerleri ile piranosid/furanosid izomerlerinin denge karışımlarından oluşur ve bunlar aynı zamanda rastgele bağlanmış glikozid oligomerlerini de içerir.
Buna göre, geçmişte ciddi bir sorun olan Fischer reaksiyon karışımlarından tek tek moleküler türlerin izole edilmesi kolay değildir. Bu sentez yönteminde bazı iyileştirmeler yapıldıktan sonra, Fischer daha sonra araştırmaları için Koenigs-Knorr sentezini benimsemiştir. Bu yöntemi kullanarak, E.Fischer ve B.Helferich, 1911 yılında yüzey aktif madde özellikleri gösteren uzun zincirli bir alkil glikozitin sentezini bildiren ilk kişiler olmuştur.
Fischer, alkil glikozitlerin, özellikle güçlü alkali ortamlarda oksidasyon ve hidrolize karşı yüksek kararlılıkları gibi temel özelliklerini daha 1893 yılında doğru bir şekilde fark etmişti. Her iki özellik de, yüzey aktif madde uygulamalarında alkil poliglikozitler için değerlidir.
Glikozidasyon reaksiyonuyla ilgili araştırmalar halen devam etmekte olup, yakın geçmişte glikozitlere ulaşmak için birçok ilginç yol geliştirilmiştir. Glikozitlerin sentezlenmesine yönelik bazı prosedürler Şekil 5'te özetlenmiştir.
Genel olarak kimyasal glikozidasyon prosesleri, asit katalizli glikozil değişiminde kompleks oligomer dengelerine yol açan proseslere ayrılabilir.

Uygun şekilde aktive edilmiş karbonhidrat substratları üzerindeki reaksiyonlar (Fischer glikozidik reaksiyonları ve korumasız karbonhidrat molekülleriyle hidrojen florür (HF) reaksiyonları) ve kinetik kontrollü, geri döndürülemez ve çoğunlukla stereotaksik ikame reaksiyonları. İkinci bir prosedür türü, özellikle koruma grubu teknikleriyle birleştirildiğinde, karmaşık reaksiyon karışımları yerine tek tek türlerin oluşumuna yol açabilir. Karbonhidratlar, halojen atomları, sülfoniller veya trikloroasetimidat grupları gibi ektopik karbonda gruplar bırakabilir veya triflat esterlere dönüşmeden önce bazlar tarafından aktive edilebilir.
Hidrojen florür veya hidrojen florür ve piridin karışımlarındaki (piridinyum poli [hidrojen florür]) glikozidasyonların özel durumunda, glikosil florürler yerinde oluşur ve örneğin alkollerle kolayca glikozitlere dönüştürülür. Hidrojen florürün güçlü bir şekilde aktive edici, bozunmayan bir reaksiyon ortamı olduğu gösterilmiştir; Fischer prosesine benzer şekilde denge otokondensasyonu (oligomerizasyon) gözlenir, ancak reaksiyon mekanizması muhtemelen farklıdır.
Kimyasal olarak saf alkil glikozitler yalnızca çok özel uygulamalar için uygundur. Örneğin, alkil glikozitler, oktil β-D-glukopiranosid varlığında porin ve bakteriyorodopsinin üç boyutlu kristalizasyonu gibi zar proteinlerinin kristalizasyonu için biyokimyasal araştırmalarda başarıyla kullanılmıştır (bu çalışmaya dayalı daha fazla deney, Deisenhofer, Huber ve Michel'e 1988'de Nobel Kimya Ödülü'nü kazandırmıştır).
Alkil poliglikozitlerin geliştirilmesi sürecinde, çeşitli model maddelerin sentezlenmesi ve fizikokimyasal özelliklerinin incelenmesi için laboratuvar ölçeğinde stereoselektif yöntemler kullanılmıştır. Karmaşıklıkları, ara ürünlerin kararsızlığı ve proses atıklarının miktarı ve kritik doğası nedeniyle, Koenigs-Knorr tipi ve diğer koruyucu grup tekniklerinin sentezlenmesi önemli teknik ve ekonomik sorunlar yaratacaktır. Fischer tipi prosesler, ticari ölçekte nispeten daha az karmaşık ve gerçekleştirilmesi daha kolaydır ve bu nedenle büyük ölçekte alkil poliglikozit üretimi için tercih edilen yöntemdir.